Среди героев романа-эпопеи есть действительные участники событий: Иван Лагутин, председатель казачьего отдела ВЦИКа, первый председатель Донского ВЦИКа Федор Подтелков, член ревкома казак Михаил Кривошлыков. В то же время вымышлены основные герои повествования: семьи Мелеховых, Астаховых, Коршуновых, Листницких.
Главным героем романа является Григорий Мелехов – художественный тип всемирно-исторического значения, образ огромной обобщающей силы. И вместе с тем Григорий яркая, запоминающаяся личность. Добрый и благородный, способный искренно любить, видеть и чувствовать красоту родного края, Мелехов попадает в жернова революционных преобразований на Дону. Трудно сохранить себя в тяжелейших условиях братоубийственной войны. Казаки и Григорий вместе с ними не видят смысла в борьбе со своими бывшими станичниками. Он покидает банду Фомина, понимая, что никому они не нужны, “всем мешаем мирно жить и работать”. Григорий возвращается к семье, к родному дому.
Личная жизнь Григория Мелехова полна драматизма. Любовь к замужней женщине Аксинье не дает покоя ему и заставляет страдать его жену Наталью.
В романе изображены женщины разных возрастов, характеров, судеб. Страстной красавице Аксинье противопоставлена скромная труженица Наталья. Трагична судьба обеих женщин: они любят одного мужчину – Григория Мелехова. Наталья не может перенести того, что муж любит Аксинью, не видит смысла в дальнейшей жизни. Аксинью любовь к Григорию гонит вместе с ним по Кубани, где она погибает от шальной пули.